대장암의 근치적 절제술 후 발생한 이시성 간전이에 대한 고주파 온열치료와 절제술의 장기 종양학적 결과
Comparison of long-term oncologic outcomes between radiofrequency ablation and surgical resection for metachronous isolated hepatic metastases from colorectal cancer
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Trans Abstract
Purpose
We compared oncologic outcomes between surgery and radiofrequency ablation (RFA) in patients with metachronous isolated hepatic metastases from colorectal cancer.
Methods
We retrospectively analyzed 123 patients treated with hepatic resection and 82 patients treated with RFA for metachronous hepatic metastases between April 2000 and October 2011. Re-recurrence pattern and 3-year re-recurrence free survival (RFS) rate compared between groups. Factors associated with RFS were evaluated.
Results
The patients in the two groups were similar in age, gender, location of primary tumor, disease-free interval to hepatic metastasis, pathological stage of primary disease, number of metastatic lesions. The mean diameter of the biggest hepatic metastatic lesion was significantly larger in the resection group than in the RFA group. The RFS rate after hepatic metastasis treatment was significantly higher in the resection group than in the RFA group (48.6% vs. 33.7%, respectively; P=0.015). Marginal recurrence at the RFA site was observed in 14 of the 82 patients (17.1%). The size and number of metastatic lesions, stage of primary disease, disease-free interval to hepatic metastasis, and modality of treatment were confirmed as re-recurrence-associated factors after hepatic metastasis treatment. Among patients with solitary metastases of ≤3 cm, the RFS rate was not different between the resection and RFA groups (52.4% vs. 53.4%, respectively; P=0.491).
Conclusion
Surgical resection for metachronous hepatic metastases achieved higher RFS and lower local recurrence rates. However, the RFS rate in patients with a solitary hepatic metastasis of ≤3 cm was similar between the resection and RFA groups.
서 론
간은 대장 및 직장암의 가장 흔한 전이 부위 중 하나로 대장 및 직장암 환자의 약 25% 정도에서는 원발암과 함께 동시성 간전이가 발견되며, 약 30% 정도의 환자에서는 이시성 간전이가 발생한다고 알려져 있다[1].
따라서 대장암 환자를 진료하면서 간전이에 대한 치료 방법을 결정해야 하는 경우를 임상에서 흔히 접하게 된다. 현재까지 절제술이 간전이 환자의 생존율을 높일 수 있는 가장 효과적인 치료로 알려져 있는데, 절제술을 시행했을 경우 5년 생존율은 35%–58% 정도로 보고되고 있다[2-4]. 그러나 환자의 연령, 기저질환과 같은 환자 요인에 의한 경우와 전이 종양의 크기, 개수, 분포 등의 종양 자체의 요인으로 인해 절제술의 적응증이 되지 않는 경우가 있어, 간전이가 있는 환자 중에서 실제로 절제술을 시행할 수 있는 환자는 10%–20% 내외인 것으로 알려져 있다[3,4].
여러 이유로 절제술의 적절한 적응이 되지 않은 경우 여러 대체 국소 치료 방법이 제안되어 왔는데, 대표적인 방법으로 고주파 온열치료가 있다. 고주파 온열치료는 고주파의 교류 전류를 통해 전이 종양을 고온에 이르게 만들어 열응고, 단백질 변성을 유발하고 이를 통해 암세포를 괴사시키는 방법이다. 고주파 온열치료는 간 실질을 최대한 보존할 수 있고, 경피, 복강경, 개복 등 여러 경로를 통해 시행할 수 있으며, 절제술에 비해 시술관련 합병증이 낮다는 등의 장점이 있다. 그러나 전이 종양의 위치에 따라 시술이 어려운 부위가 있거나 또는 전이 종양이 크거나 개수가 많을 경우 시술 부위의 국소 재발이 흔하다는 제한점도 있다[5,6]. 따라서 간전이에 대한 치료를 결정할 때 각각의 치료방법이 갖는 효과와 제한점을 함께 고려하여 각 환자에게 최선의 결과를 낼 수 있도록 치료 방법을 선택해야 한다.
여러 연구자들이 대장암의 간전이에 대한 치료 방법으로 고주파 온열치료와 절제술을 비교하는 결과를 발표해왔다[5-10]. 일부 연구자들은 고주파 온열치료와 절제술의 결과가 유사하다고 보고한 한편, 일부에서는 고주파 온열치료가 절제술에 비해 국소재발률이 높고 생존율이 낮다고 보고하여 일관된 결과를 보여주지 못하고 있다. 또한 각 연구의 대상환자가 매우 다양하고 간전이 시기에 대해서도 이시와 동시성 전이를 모두 포함하는 경우가 많아 그 결과를 해석하기가 쉽지않다.
따라서 연구자들은 대장암 근치적 수술 후 이시성으로 발생된 간에 국한된 간전이에 환자만을 포함하여 환자의 다양성으로 발생할 수 있는 결과의 혼란을 피하면서 임상적으로 흔히 접하게 되는 상황에 적용을 할 수 있는 결과를 알아보고자 하였다. 본 연구에서는 대장 및 직장암의 근치적 절제술 후 발생한 간에 국한된 이시성 간전이에 대해서 절제술과 고주파 온열치료의 장기 종양학적 결과를 비교하였고 간전이 치료 후 재발에 영향을 미치는 요인들을 알아보고자 하였다.
방 법
대상 환자
2000년 4월부터 2011년 10월까지 울산대학교 의과대학 서울아산병원 대장항문외과에서 대장 및 직장암에 대해 근치적 절제술을 받은 환자들 중에서 수술 후 간에 국한되어 전이가 발생하여 치료를 시행한 205명의 환자를 대상으로 하였다. 원발종양 수술 당시 간전이가 있었거나 타 장기 전이가 있었던 경우, 간전이 발생 이전 타 장기 전이가 있었던 경우, 이시성 간전이와 함께 타 장기 전이가 있었거나, 이시성 타 장기 종양이 발생한 경우는 본 연구에서 제외했다. 또한 간전이에 대한 치료로 간절제술과 고주파 온열치료를 함께 시행한 경우나 수술 중 고주파 온열치료를 시행한 경우, 절제술이나 고주파 온열치료 외의 다른 국소치료방법을 시행한 경우 또한 제외했다.
영상 검사를 바탕으로 적용 가능한 치료 방법을 선택하였고 절제술과 고주파 온열치료가 모두 가능한 경우는 수술 및 고주파 온열치료에 대한 설명 후 환자의 선택에 의해 결정했다. 대상환자 중 간전이에 대해 절제술을 시행한 경우(절제군)는 123예, 고주파 온열치료를 시행한 경우(고주파온열치료군)는 82예였다.
두 군의 대상환자의 임상적 특성과 원발병변의 병리적 특성, 간전이의 특징과 치료 후 재발 양상 및 무병생존율을 후향적으로 분석했다. 간전이는 복부전산화단층촬영(computed tomography, CT)이나 초음파 검사, 자기공명영상, 양전자단층촬영(positron emission tomography) 결과를 종합적으로 분석하여 진단했으며 영상검사에서 진단이 모호한 경우에 한하여 조직검사를 시행했다. 간전이의 크기는 최대직경으로 나타내며, 간전이가 다수인 경우는 가장 큰 병변의 직경으로 나타냈다.
간전이 치료 후 재재발은 복부 전산화 단층촬영이나 초음파 검사, 양전자단층촬영 결과를 종합적으로 분석하여 확인했다. 무병생존은 간전이 치료 후 재재발이나 사망까지의 기간으로 정의했다. 재재발과 관련인자를 찾기 위하여 원발종양의 병기와 위치, 간전이의 크기와 개수, 첫 수술 후 간전이 발생까지의 기간, 보조항암치료 유무 등을 분석하였다.
고주파 온열치료 방법
고주파 온열치료는 실시간 초음파 유도 하에 경피적으로 시행했으며, 8년 이상 고주파 온열치료 경험이 있는 3인의 영상의가 시술했다. 시술 동안 의식하 진정을 유도했으며 천자 부위에는 국소 마취제를 주입했다. 고주파 온열치료 장비로는 내부 냉각형 전극을 사용했으며, 종양의 위치와 크기에 따라 2 cm 또는 3 cm 활성화 전극을 가진 단일형(Cool-tip RF System, Covidien, Mansfield, MA)이나 밀집형(Cluster, RF Medical Co. Ltd., Seoul, Korea)을 사용했다.
에너지 침착 알고리즘으로 다단계 증가형 전력 확장 방법(multistep incremental power expansion method)을 사용했다. 치료하고자 하는 종양 주변으로 적어도 0.5 cm의 정상 실질조직의 온열절제연을 얻고자 했으며, 만일 온열절제연이 충분하다고 생각되지 않은 경우, 시술 중 여러 차례 중복 기법을 시행하였다. 전극을 제거하기 전 전극 통로를 소작하여 출혈을 막고 전극제거 중 발생할 수 있는 종양의 침착을 막고자 했다. 고주파 온열치료의 성공여부와 시술관련 합병증을 알아내기 위해 모든 환자에서 시술 종료 후 조영제 증강 CT를 촬영하였다.
통계학적 방법
두 군의 임상양상을 Student’s t-test와 Pearson chi-square test를 이용하여 비교했다. 무병생존율은 Kaplan-Meier 방법으로 분석하여 log-rank 법으로 비교했다. 무병생존율과 관련된 인자의 다변량분석에는 Cox proportional hazard model을 사용했다. 통계 분석 프로그램으로는 SPSS ver. 21.0 (IBM Corp. Armonk, NY, USA)을 사용했고, P값이 0.05 미만인 경우 통계적 유의성이 있는 것으로 평가했다.
결 과
대상환자의 임상병리학적 특징
절제군과 고주파 온열치료군 간에 평균 연령, 성별, 원발 종양의 병기와 위치, 간전이 발생까지의 기간, 평균 추적기간에는 차이가 없었다. 간전이의 평균 크기는 절제군에서 유의하게 컸다(2.0 cm vs. 3.1 cm, P < 0.001). 반면 간전이의 수는 두 군 간에 유의한 차이가 없었다 (P = 0.51). 간전이 발생위치는 고주파 온열치료군에서 양엽에 발생한 경우가 많았으나 통계적 유의성을 보이지는 않았다. 간전이 치료 후 항암치료는 절제군 환자의 76.4%가 시행 받았으며 고주파 온열치료군 환자의 62.2%에 비해 유의하게 많았다(P = 0.04)(Table 1).
간전이 치료 후의 재발양상
절제군(123예) 중 간전이 절제술 후 재재발은 67예(54.5%)에서 발생했으며, 단독장기 재발은 55예(82.1%), 다발성장기 재발은 12예(17.9%)에서 발생했다(Fig. 1). 단독장기 재발 위치로 가장 흔한 장기는 폐(22/67, 32.8%)였으며 뒤를 이어 간(21/67, 31.3%), 원격림프절(8/67, 11.9%) 순으로 나타났다. 간전이 수에 따라 단독 재재발 호발 부위에 차이를 보였는데 절제군 중 단발성 간전이인 경우는 단독재발 부위가 폐(20/41, 48.8%)로 가장 많았으나 다발성인 경우는 간(8/14, 57.1%)이 가장 흔한 단독재발 부위로 나타났다. 절제군에서 다발성장기 재발 중 간이 포함된 경우가 전체 다발성장기 재발의 66.7%를 차지했다.
고주파 온열치료군(82예) 중 재재발은 54예(65.8%)에서 발생했으며 단독장기 재발은 44예(81.5%)에서 발생했다. 단독장기 재발 부위는 간(39/44, 88.6%)이 가장 흔해서 절제군과 차이를 보였다. 뒤를 이어 폐(3/44, 6.8%)가 많았으며 원격림프절 전이와 국소 재발이 각각 1예가 있었다. 고주파 온열치료군에서는 간전이 병변이 단발성인 경우에도 절제군과 달리 간(28/32, 87.5%)이 가장 흔한 재발 부위인 것으로 나타났다.
간전이치료 주변부 국소 재발은 절제군에서는 3예(2.4%), 고주파 온열치료군에서 14예(17%)로 차이를 보였다(P < 0.001).
간전이 치료에 따른 간전이 치료 후 무병생존율 및 관련인자
간전이 치료 후 무병생존율은 고주파 온열치료군이 절제군에 비해 통계적으로 유의하게 낮았다(P = 0.015)(Fig. 2). 간전이 치료 후 재재발과 관계된 인자로는 간전이 치료방법, 간전이 크기, 간전이 수, 원발 종양의 병기, 원발 종양 수술 후 간전이까지의 기간으로 나타났다. 고주파 온열치료를 한 경우, 종양 크기가 3 cm 이상인 경우, 다발성 간전이, 원발 종양의 병기가 3기일 경우, 원발 종양 치료 후 간전이 발생까지의 시간이 12개월 이내인 경우 간전이 치료 후 재재발의 위험성을 유의하게 높이는 것으로 나타났다(Table 2).
전체 환자 중 3 cm 이하의 단일 간전이 병소를 가진 환자는 125명이었다. 이 중 절제군이 67예, 고주파 온열치료군이 58예였다. 두 군 간의 간전이 치료 후 재재발까지의 무병생존율은 유의한 차이를 보이지 않았다(P = 0.401)(Fig. 2).
고 찰
본 연구 결과 대장 및 직장암에 대해 근치적 절제술 후 발생한 간에 국한된 이시성 간전이에 대해서 절제술을 시행한 경우 고주파 온열치료에 비해 재재발률이 낮았으며 치료 후 무병생존율이 유의하게 높았다. 그러나 3 cm 이하의 이시성 단일 간전이에 대해서는 절제군과 고주파 온열치료군 간 무병생존율에 차이가 없었다.
간절제술은 대장암의 간전이에 대해 표준 치료 방법으로 알려져 왔지만 간절제의 적응이 되지 않는 경우 고주파 온열치료가 비교적 효과적인 치료로 보고되어 왔다. 그러나 치료 결과에 대해서는 고주파 온열치료가 간절제술과 동등한 효과를 보일 것인지에 대해서는 현재까지도 이견이 있다.
여러 연구에서 절제술과 고주파 온열치료를 비교하여 절제술이 생존율 및 무병생존율에 있어 우세하다고 보고한다[5,7-10]. Hur 등[7]은 절제군의 5년간 전체 생존율이 50.1%, 국부재발 없는 생존율은 89.7%로 보고하였고 고주파 온열치료군에서 각각 25.5%, 69.7% 로 보고하였다. Aloia 등[5]은 단일 간전이에 대해 절제술과 고주파 온열치료의 성적을 비교했는데 국소재발률(절제군 vs. 고주파 온열 치료군, 5% vs. 37%), 생존율(71% vs. 27%), 무병생존율(50% vs. 0%)에 있어서 모두 절제술이 유의하게 우수함을 보고했다. 본 연구 결과에서도 간전이 치료 후 무병생존율이 절제군에서 고주파 온열치료군에 비해 유의하게 높았는데, 이는 치료 후 전신재발은 양군 간 차이가 없었으나 고주파 온열치료군에서 국소재발이 유의하게 많이 발생함으로 인한 것으로 생각되며 이는 절제술이 종양학적으로 우수함을 주장한 다른 연구들과 유사한 결과이다[5,7].
반면 초기에는 주로 절제술의 적응증이 되지 않는 경우 고주파 온열치료를 시행했던 것과는 달리, 고주파 온열치료가 확대되면서 절제술이 가능한 경우라도 고주파 온열치료가 절제술과 유사한 치료 성적을 낼 수 있는 대체방법이 될 수 있다는 연구들 또한 꾸준히 발표되고 있다[11-13]. Oshowo 등[13]은 절제술과 고주파 온열치료군의 생존기간과 3년 생존율을 비교하였고 절제군은 중앙생존기간 41개월, 3년 생존율 55.4%, 고주파 온열치료군은 각각 37개월, 52.6% 로 보고하였다. 또 Mulier 등[6]은 절제술의 국소 재발률은 1.2%– 10.4%, 고주파 온열치료군의 국소 재발률은 1.7%–66.7% 였으나 3 cm 보다 작은 종양에 대해서는 국소 재발률에 차이가 없다고 보고하였다. 본 연구에서도 3 cm 이하의 단일 병소에 대해서는 절제술과 고주파 온열치료군 간의 무병생존율의 차이가 없어 전이 종양의 크기가 적고 단일 병소인 경우에 대해서는 고주파 온열치료가 절제술과 장기 종양학적 관점에서 대등한 결과를 보이는 것으로 나타났다.
대개의 연구는 2 cm 또는 3 cm를 기준으로 작은 크기의 병변에 고주파 온열치료가 적절한 종양학적 안정성을 보장할 수 있는 것으로 보고하고 있다[14-16]. 이는 고주파 온열치료에 사용되는 전극의 치료 적용 크기와 관계가 있는 것으로 생각된다. 본 연구에서도 크기에 따라서 2 cm, 3 cm 크기의 전극을 선택적으로 사용하고 있다. 이보다 병변이 큰 경우는 여러 차례 중복법으로 시술을 시행하게 된다. 본 연구에서도 3 cm 이상 크기가 커질 경우 현저히 무병생존율이 저하되는 결과를 보이는데, 병변의 크기가 전극의 적용범위를 벗어나는 경우는 치료효과가 떨어지는 것으로 생각된다.
본 연구에서는 각각의 치료방법에 따라 재발 양상에 현저한 차이를 보였다. 절제술의 경우 단일 병변에서는 폐전이가 가장 흔했으나 다발성 병변의 경우는 간전이가 가장 흔한 재발 부위로 나타났다. 고주파 온열치료의 경우는 병변 개수와 무관하게 간이 가장 흔한 재발 부위로 나타났다. 따라서 고주파 온열치료를 시행한 경우에 추적관찰을 보다 간 재발의 발견에 집중할 필요가 있을 것으로 생각된다. 치료 방법에 따라 추적관찰 방법과 간격에 차이를 두어야 할 가능성이 있으며 이에 대한 고려가 필요할 것으로 생각된다.
간전이 치료 후 재재발과 관계된 인자는 치료방법, 간전이 수, 크기, 원발종양의 병기, 간전이 발생까지의 기간으로 나타났다. 간전이 치료 후 항암치료는 재재발과 유의한 관계를 보이지 않았다. 간전이 치료 후 재발과 관련된 요소는 여러 연구에서도 제시되어 왔다. Kokudo 등[17]은 간전이 치료 후 항암치료, 림프절 전이, 간전이 발생까지의 기간이 재발 위험을 높이는 유의한 인자로 보고하였으며, Arru 등[18]은 종양의 분화 등급, 수술 전 암 표지자(carcinoembryonic antigen) 수치, 간전이 크기, 간전이 발생까지의 기간을 재재발과 관계된 인자로 보고하였다.
간전이 치료 후의 항암치료의 역할에 대해서는 이견이 있다. Portier 등[19]은 무작위 임상시험을 통해 간전이에 대해 절제술만 시행한 군과 절제술 후 보조 항암요법을 시행한 군의 5년 생존율을 비교하였으며, 보조 항암요법을 시행한 군(33.5%)이 절제술만 시행한 군(26.7%)보다 5년 생존율이 높았다고 보고하였다. 반면 Kokudo 등[17]은 보조 항암요법이 5년 생존율 및 무병생존율을 높였으나 간 내 재발률을 낮추지는 못했다고 보고하였다. 이는 현재 사용되고 있는 보조적 항암치료 범위 내에서의 결과이므로 보다 강화된 항암치료 또는 표적치료를 이용한 항암치료를 병행할 경우의 결과에 대해서는 이견이 있을 수 있다. 또한 간전이 치료 후 항암치료의 기간 및 추적관찰 방법, 간격에 대해서도 고려하는 것이 필요할 것으로 생각된다.
본 연구는 후향적 연구로써 절제군과 고주파 온열치료군 간에는 선택편견이 존재하는 한계가 있다. 또한 다양한 간절제술이 시행되었는데 이러한 방법의 차이는 반영이 되지 않았다. 고주파 온열치료를 시행한 시술자에 따라서도 치료 결과에 영향을 미쳤을 가능성을 가지고 있다. 간전이 치료 후 추적관찰 방법이 표준화되어 있기는 하나 개인마다 일부의 차이는 있을 수 있어 치료 후 재재발의 진단에 영향을 미쳤을 수 있다.
그러나 이런 여러 한계에도 불구하고 수술 후 이시성으로 간에 국한된 전이 환자만을 대상으로 하여 환자군을 균일하게 하도록 노력하였으며 치료 후 재발양상 등을 자세히 분석하여 치료 결과를 반영할 수 있도록 하였다. 특히 이런 상황은 임상적으로 흔히 치료 방법을 고민하게 될 수 있는 경우로 실질적으로 도움이 될 것으로 생각된다.
본 연구는 대장 및 직장암의 근치적 절제술 후 발생한 간에 국한된 이시성 간전이에 대한 치료로 절제술이 고주파 온열치료에 비해 종양학적 우수함을 보였다. 그러나 3 cm 이하의 단일 병변인 경우 양 군의 무병생존율에 유의한 차이가 없음을 보여 선택적인 경우에 고주파 온열치료가 절제술의 대체 치료가 될 수 있을 가능성을 제시했다. 그러나 고주파 온열치료 후 간 재발이 여전히 고주파 온열치료의 가장 큰 한계로 지적되었음을 기억해야 할 것으로 보인다. 따라서 간전이 치료 후 추적관찰 방법 및 간격 등을 치료 방법에 따라 선별적으로 적용해야 할 가능성이 있으며 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
Notes
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.