진단 시기에 따른 이시성 유방암의 임상적 특성 고찰
Clinical characteristics of metachronous contralateral breast cancer following diagnosis interval
Article information
Trans Abstract
Purpose:
As the population of breast cancer survivors increasing, concerns for second primary cancer has been grown. The most frequent second primary tumor after breast cancer diagnosis is contralateral breast cancer (CBC). CBC developed less than five years showed poor prognosis. However, in Korea, little is known about the clinical characteristics of CBC regarding diagnosis interval.
Methods:
We retrospectively reviewed medical records of the patients who diagnosed stage I-III breast cancer from three tertiary medical centers and identified CBC patients. We divided those patients into early-onset CBC (ECBC), which diagnosed within five years, and late-onset CBC (LCBC) which developed after five years since primary cancer. We also searched available published original articles regarding bilateral breast cancer in Korean population for comparison.
Results:
Between January 2003 and December 2013, a total of 3,695 patients were included. During follow up, 22 patients diagnosed as CBC. Mean age of ECBC (n=10) was 50.9±15.4 and that of LCBC (n=12) was 45.5±14.3. There were no significant difference between ECBC and LCBC in menopausal status, menarcheal age, family history of breast cancer, clinical stage, and pathologic characteristics. ECBC was related worse disease-free survival than LCBC (P=0.017). With meta-analysis of published reports in Korean population, the incident rate calculated from person-month was 0.06.
Conclusion:
ECBC showed poor prognosis than LCBC with cut-off at five years since diagnosis of primary breast cancer, and it was consistent with Western reports. Intensive treatment might be needed in those patients with ECBC.
서 론
유방암은 여성에게 있어서 전 세계적으로 가장 발생률이 높은 암이며[1], 국내에서는 두 번째로 호발하는 암으로 보고되고 있다[2]. 유방검진의 활성화에 따른 조기 유방암의 증가와 여러 치료 방법의 발전에 따라 유방암 생존자는 해마다 늘어나고 있으며, 동시에 지속적인 추적관찰로 인하여 유방암 진단 이후 이차성 암의 발생에도 관심이 늘어나게 되었다. 서양의 보고에 따르면, 유방암 초기 치료 이후 이차성 암의 발생은 유방암이 가장 흔하며, 그에 이어서 대장암, 자궁내막암, 난소암 등이 발생한다고 한다. 유방암 이후 이차성 암으로서의 반대측 유방암은 1900년대부터 보고되기 시작하여 현재는 전체 유방암의 약 1%–4% 정도의 비율을 차지하고 있으나[3], 국내외 문헌에 따라 다양한 빈도로 보고되고 있다[4].
또한 양측성 유방암은 발생시기에 따라 동시성 양측성 유방암과 이시성 양측성 유방암으로 구분되는데, 일반적으로 동시성 양측성 유방암은 대체로 6개월 이내에 발생한 경우, 이시성 양측성 유방암은 6개월 이후에 발생한 경우로 정의하고 있다. 양측성 유방암의 위험인자로는 이미 일측에 유방암을 진단받은 경우, 가족력, 다발성 병소 등이 있으나 직접적인 관련 인자는 추가적인 연구가 필요한 상태이다[5,6].
서구의 연구에 따르면 첫 유방암 진단 이후 반대측 이시성 유방암의 발생비는 첫 5년 내 5–25배로 증가하며, 5년 이후에는 5배 이하로 감소하였다[7]. 또한 5년 이내에 발생하는 유방암은 불량한 예후를 보이는 것으로 보고되었다[8]. 국내의 연구로는 양측성 유방암에 대한 특성의 고찰이 이루어졌으며, 동시성 혹은 이시성 유방암의 고찰 연구가 발표된 바 있으나, 조기에 발생하는 이시성 유방암과 지연되어 발생하는 이시성 유방암의 특성에 대해서는 아직 보고된 바 없는 상태이다. 본 연구에서는 5년을 기준으로 하여 조기에 발생한 이시성 양측성 유방암과 후기에 발생한 이시성 양측성 유방암을 구분하여 각각의 시기에 따른 임상적 특성에 대해 고찰하고자 한다.
방 법
2003년 1월부터 2013년 12월까지 연구에 참여하는 3개 기관에서 1–3기 유방암으로 치료받은 3,695명의 환자를 대상으로 추적 관찰 중 반대측 유방에 이차적으로 유방암이 발생한 환자, 즉 이시성 양측성 유방암(n = 22)을 대상으로 의무 기록을 후향적으로 분석하였다. 이시성 양측성 유방암은 동시성 양측성 유방암과 달리, 유방암을 진단받고 6개월 이후에 반대측 유방암이 진단된 경우로 하였다. 저자들은 5년을 기점으로 5년 이내에 발생한 이시성 양측성 유방암을 조기 발생 이시성 유방암, 5년 이후에 발생한 유방암을 지연 발생 이시성 유방암으로 구분하여, 첫 유방암의 발병연령, 초경연령 및 폐경 여부, 유방암 가족력, 모유수유 여부, BRCA1/2 유전자 검사시행 여부 등의 일반적 특징에 대한 정보와 함께 원발 유방암과 이시성 유방암의 병리학적 특성 및 수술 후 보조치료에 대한 정보를 수집하였고, 통계 방법은 변수의 특성에 따라 Mann-Whitney U 검정, Fisher의 정확 검정, McNemar 검정 등을 이용하여 분석하였다. 유방암의 병기는 American Joint Committee of the Cancer (AJCC 7th ed.)에 따라 분류하였다.
이시성 유방암의 조기와 지연 발생에 따른 재발 및 원격전이 유무, 사망 여부에 대해 조사하여 Kaplan-Meier 생존분석을 이용하여 두 군을 비교하였다. 통계학적 분석은 SPSS ver. 17.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였으며, P값이 0.05 이하인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 또한, 본 연구와 함께 한국인을 대상으로 한 반대측 유방암의 특성을 비교 고찰하기 위하여 한국 또는 외국어로 발행된 문헌을 검색하였다. 포함된 검색엔진은 RISS, Koreamed, KISS, KMBASE, Pubmed, Cochrane, EMBASE 등으로, 한국어 검색어로는 양측성 유방암, 반대측 유방암을, 외국어 검색어로는 Second primary breast cancer, contralateral breast cancer, bilateral breast cancer 등을 사용하였다. 메타분석을 위해 선정된 논문을 검토하였고, 통계 분석을 위하여 R (ver. 3.2.2)을 사용하였다. 본 연구는 임상시험계획심사위원회(Institutional Review Board) 승인을 받았다(승인번호: 2015-03-007).
결 과
전체 1-3기 유방암 환자 3,695명 중 동시성과 이시성 유방암을 모두 포함한 양측성 유방암 환자는 64명이었으며, 그중 이시성 양측성 유방암 환자는 22명이었다. 조기 발생 이시성 유방암 환자의 평균 연령은 50.9±15.4세, 지연 발생 이시성 유방암에서는 45.5±14.3세였다. 진단 시 연령은 조기 발생 이시성 유방암에서는 연령별로 비슷한 수가 확인되었지만 지연 발생 이시성 유방암환자는 50세 미만이 9예 (75%)로 대부분을 차지하고 있었다.
그에 따라 지연 발생 이시성 유방암 환자에서 폐경 전 환자의 비율이 폐경 후 환자의 비율과 거의 유사하였고, 조기 발생 이시성 유방암에서는 폐경 후 환자의 비율이 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 초경 평균 연령은 두 군 간 차이는 없었고, 그 외 모유 수유 여부와 유방암의 가족력, BRCA1/2 변이 여부 등은 유의한 결과값의 차이를 보이지 않았다(Table 1).
Baseline characteristics of the subjects
조기 발생 이시성 유방암환자의 일차암과 반대측 암의 발생 간격은 평균 24.9개월로 나타났고, 모두 48개월 이내에 발생하였다(Fig. 1A). 지연 발생 이시성 유방암의 경우에는 평균 90개월로 61개월부터 125개월까지 다양하게 나타났다(Fig. 1B).
Time interval of development of early and late onset contralateral breast cancer after primary tumor. (A) represents for early onset contralateral breast cancer and (B) displays development of late onset contralateral breast cancer.
병리학적 특성은 두 군 모두 T stage에서는 T1, T2 group이 80% 이상의 비율을 차지하고 있으며, N stage에서도 N0, N1 group이 70% 이상이었다 조기 발생 이시성 유방암환자의 일차암의 병기는 Stage I이 10예 중 2예(20%), Stage II가 10예 중 5예(50%), Stage III가 10예 중 3예(30%)를 차지하였고 이차암의 경우 10예 중 4예에서는 일차암보다 병기가 진행되었고 6예에서 처음과 동일하거나 낮았다. 지연 발생 이시성 유방암환자의 경우에 일차암의 병기는 Stage I이 12예 중 2예(17%), Stage II가 12예중 4예(33%), Stage III는 12예 중 3예(25%), 1예는 상피내암이었다. 이차암의 경우에는 12예 중 7예(58%)에서 일차암과 동일하거나 더 낮은 병기로 확인되었다. 조기 발생 양측성 유방암과 지연 발생 양측성 유방암의 일차암의 병기에 따른 두 군 간의 차이는 보이지 않았다.
조직학적 분류에서는, 조기 발생 이시성 유방암의 경우에는 일차암과 이차암 모두에서 침윤성 유관암이 확인되었고, 지연 발생 이시성 유방암의 경우 일차암에서는 병리 기록이 누락된 1예를 제외한 9예(81.8%), 이차암의 경우에는 12예 중 11예(91.7%)에서 침윤성 유관암으로 나타났다(Table 2). 조기 발생 이시성 유방암에서 이차암의 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER) 발현은 3예(30.0%)에서 변화를 보였는데, 2예에서는 ER 양성에서 음성으로, 1예에서는 음성에서 양성으로 나타났다. 인간표피성장인자 수용체(human epidermal growth factor receptor 2 [HER-2]/neu)의 경우에는 4예(40 %)에서 일차암과 다르게 나타났으며 3예에서 양성에서 음성으로, 1예에서는 음성에서 양성으로 변화하였다. 지연 발생 이시성 유방암 중에서는 3예에서 ER 양성에서 음성으로 변화된 소견을 보였고 HER-2/neu 발현은 이차암에서는 양성에서 음성으로, 음성에서 양성으로 각각 1예씩 총 2예에서 변화를 보였다. 이시성 유방암 발생 시 조기 혹은 지연 발생에 관계없이 초기암의 호르몬 수용체 발현은 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
Pathologic characteristics of primary and contralateral breast cancer
조기 발생, 지연 발생 이시성 유방암 환자에 따른 수술 및 보조 항암치료, 방사선 치료, 호르몬 치료 등에서는 일차암과 이시성 암, 그리고 조기와 지연 발생 이시성 유방암 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 3).
Summary of management of primary and contralateral breast cancer
이시성 유방암 환자의 관찰 기간 내 사망 환자는 없었으며, 이차암 발생 후 5년 무병 생존율을 평가할 때 조기 발생한 이시성 유방암에서 불량한 예후를 보였다 (60% vs. 100%, P = 0.017) (Fig. 2).
Disease-free survival after diagnosis of contralateral breast cancer (CBC).
한국인에서의 이시성 유방암의 발생 빈도와 임상적 특징을 비교하기 위하여 저자들은 한국 여성을 대상으로 한 양측성 유방암에 관한 문헌을 검색하였다. 2015년 9월까지 한국 또는 외국에서 발표된 의학 논문 중 검색된 총 논문은 237편이었으며, 검색된 문헌 리스트를 검토하여 초기암이 유방암이 아닌 이차암의 경우나 문헌고찰, 학술대회 초록집은 제외하였으며, BRCA 변이 관련 논문은 분석에서 제외하였다. 저자들은 최종 7편의 논문을 선택하여 한국인에서 양측성 유방암(동측 혹은 편측)에 관련하여 연구된 내용을 요약하였다(Table 4) [9–15]. 총 7개의 연구 모두 일정 기간 동안 병원에서 진단받은 유방암 환자를 대상으로 추적 관찰하여 동시성 유방암 또는 이시성 유방암의 발생을 기록하였다. 이시성 유방암의 정의를 첫 유방암이 진단된 이후 6개월이 경과한 경우로 정의한 연구가 4예, 그리고 이시성 유방암의 발생을 연간으로 기록한 연구가 3예였다. 관찰 기간은 46개월에서 240개월까지였으며, 평균 관찰 기간은 139.6개월이었다. 총 유방암 환자 수를 명시하지 않은 Lee 등[9]의 연구를 제외한 다른 6개의 연구의 총 대상 환자는 5,294명이었으며, 총 추적 관찰 기간과 관찰 대상자 수를 고려한 100인-년(100 person-year)을 계산하여 이시성 유방암의 발생률(incident rate)를 각각 산출하였다. 6예의 연구를 무선-효과 모형(Random-effects model)을 가정하여 이질성(heterogeneity)을 분석한 결과, 모든 연구를 분석하였을 때 이질성(heterogeneity)이 존재하였으나(I2 = 81.06%, P < 0.001), 10년 이상의 긴 관찰 기간을 가진 연구들을 하위집단 분석(subgroup analysis)하였을 때 이질성 검정에서 유의하지 않은 결과를 보였으며 (I2 = 81.06%, P = 0.187), 100인-년당 발생률은 0.08으로 산출되었다(Fig. 3).
Published studies of bilateral breast cancer in Korean patients
Meta-analysis of incident rate of metachronous breast cancer in Korean population. Incident rate of each study was displayed following follow-up periods.
고 찰
본 연구는 이시성 유방암에 대해 이차암의 진단시기에 따른 특성에 대해 알고자 하였고, 5년을 기준으로 조기 발생 이시성 유방암과 지연 발생 이시성 유방암으로 구분하였다. 양측성 유방암의 위험인자로는 젊은 연령에 유방암이 발생하는 경우, 유방암의 가족력, 다발성 병소, 소엽상피내암 등으로 알려져 있으며[16], 일부 연구에서 BRCA1/2 유전자와의 연관성을 보고하고 있지만[17], 유전성 유방암에 대한 인식이 증가되지 않고 유전자 검사가 보편화되기 이전인 2000년대 초반의 환자도 본 연구에 포함되었으므로 양측성 유방암의 모든 환자가 유전자 검사를 시행하지 못한 것으로 생각된다. 본 연구에서 조기 발생 이시성 유방암에서 시행된 1예에서는 양성 소견이었으며, 지연 발생 이시성 유방암에서는 총 4예가 시행되어 그 중 2예가 양성 소견이었다. 한국인 유전성 유방암 연구의 결과에 따르면 양측성 유방암 환자의 17.7%에서 BRCA1/2 유전자 양성 소견을 보인 바 있다[18]. 한국 여성에서 BRCA1/2 유전자 양성인 경우 유방암 발생의 위험도는 BRCA1의 경우 18배, BRCA2의 경우 11배 증가하는 것으로 보고되고 있어[19], 이러한 환자군에 대해 추후 적극적인 유전 상담을 시행하고 검사 결과를 확인할 수 있다면 예방적 유방 절제술 또는 난소절제술 등의 다양한 치료방법을 적용할 수 있을 것으로 판단된다[20,21].
양측성 유방암의 예후에 있어서는 일측성 유방암과 비교하여 다양한 보고가 있지만[22,23] 양측 모두 침윤성 유방암인 경우에는 일측성에 비해 재발률이 높은 것으로 보고된다[24]. 또한, 양측 모두 침윤성 유방암으로 확인된 본 연구의 17예의 환자 중 5예(29.4%)에서 전이가 확인되어 지속적인 치료 및 관찰이 필요한 상황이다.
생존율 비교에서는 일반적으로 일측성 유방암에 비해 양측성 유방암이 원격전이가 되는 경우가 더 많이 보고되었으며, 5년 생존율의 비교에서도 82%와 91%로 양측성 유방암에서 더 낮은 생존율을 확인할 수 있었다[25]. 또한, Yang 등[10]의 연구에서 2년 이내 발생한 이시성 양측성 유방암의 좋지 않은 예후에 대해 언급하였는데, 본 연구에서도 유사한 결과를 보였다(Table 4). 다만, Kollias 등[26]에 따르면 이시성 유방암의 발생기간에 따른 생존율의 차이는 유의한 차이가 없다고 보고된 결과가 있으나, 조기 발생한 이시성 유방암의 경우에는 이미 언급한 바와 같이 좀 더 빠른 진행을 보이는 것으로 생각해 볼 수 있겠다. 양측성 유방암은 일반적으로 전체 유방암 중에서 10% 미만으로 보고되며[4] 그 빈도는 적으나 일측에 유방암 진단 이후 반대측에 발생할 위험도가 연간 약 1% 정도로 보고되고 있어[27,28], 반대측 유방암의 조기 발견과 적절한 치료가 예후에 중요한 요소일 것으로 생각된다.
메타 분석을 시행한 한국인 여성 대상의 연구 7건 중 3건에서 본 연구처럼 5년을 기준으로 하여 기간을 나누었고, Yoon 등[24]의 연구에서는 5년 이내 발생률이 92.8%로 확인되었지만, Lee 등[9]과 Shin 등[14]의 연구에서는 5년 이내 발생과 5년 이후에 발생한 이시성 양측성 유방암의 비율이 비슷한 것을 알 수 있었다. 본 연구에서는 조기 발생 이시성 유방암과 지연 발생 이시성 유방암은 각각 10명과 12명으로, 확인되었으며 100인-년당 발생률 0.06으로 기존의 연구와 유사한 결과를 나타냈다.
조기 발생 이시성 유방암과 지연 발생 이시성 유방암의 임상적 및 병리학적 특징을 고찰하였을 때 통계적으로 유의한 소견은 발견되지 않았으나, 전향적 코호트 연구가 아닌 후향적 연구이면서 이시성 유방암의 발생이 적어 통계적으로 검정하기 어려운 점이 본 연구의 한계점이라고 하겠다. 조기 발생 이시성 유방암에서 5년 무병 생존율이 지연 발생 이시성 유방암에 비해 더 나쁜 예후를 보인 바, 이 환자들에 있어서 보다 많은 의학적 관심이 필요할 것이며, 지연 발생 이시성 유방암도 좋은 예후를 고려할 때 유방암 초기 치료에 준한 적극적인 치료 접근이 필요할 것으로 판단된다.
Notes
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.