서 론
유방암은 전 세계적으로 여성암 가운데 가장 큰 비율을 차지하며, 나이가 많아질수록 발생위험 역시 증가하는 것으로 알려져 있다. 이미 미국에서는 유방암으로 진단받는 환자 가운데 50% 가량이 65세 이상이며, 점차 유방암 환자 코호트 내에서 60대 이상의 비율도 증가하고있다[1].
우리 나라의 경우, 2012년 국가암등록통계에 따르면 유방암의 발생률은 인구 10만명당 65.7명으로 여성암 가운데 14.8%를 차지하는 것으로 나타났다. 이는 갑상선암을 제외하면 가장 높은 빈도이다. 서구화된 생활습관과 더불어 대한민국의 인구 고령화 속도가 Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) 회원국 가운데 가장 빠른 것을 감안하면, 앞으로 국내 유방암 환자 중에서도 고령인구의 비율은 계속 증가할 것으로 추측되며, 가장 높은 발생률을 보이는 연령대 역시 현재의 45–50세에서 더 증가할 것으로 보인다.
그러나 그동안 고령의 유방암 환자에 대한 연구는 충분하지 못했다. 고령의 환자들은 임상연구의 대상에서 제외되는 경우가 많았고, 전향적인 연구 또한 부족하여 환자에게 적합한 치료방침을 설정하는 데에 어려움이 있다. 또한 고령이라는 이유로 환자와 보호자들이 수술 및 보조치료요법에 대해서 소극적인 자세를 보이기도 한다[2,3].
본 연구에서는 인구 고령화와 함께 증가할 것이라고 예상되는 60세 이상의 유방암 환자의 임상적 특징과 예후인자 및 치료효과에 대한 분석을 진행하였다.
방 법
2002년 1월부터 2012년 12월까지 가천대학교 길병원에서 Invasive ductal carcinoma로 수술받은 1,580명의 환자를 대상으로 하였다. 유방암의 병기 분류는 제5차 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 분류 방법을 사용하였다.
병원 의무기록을 통하여 유방암 가족력, 폐경 유무, 출산한 자녀 수, 종양의 크기, 전이된 액와림프절 개수, 호르몬 수용체 상태, 병기를 확인하고 수술 여부와 종류, 수술 후 보조치료, 병의 진행 여부, 사망 원인을 조사하였다. 추적 방법은 주로 병원 전산시스템과 의무기록을 이용하였다. 대상 환자들의 평균 추적관찰 기간은 59.5개월이었다. 전체 생존율, 수술 및 보조 치료 방법에 따른 생존율, 예후인자를 조사 하였다. 호르몬 수용체 여부에 대해 면역 조직 화학 검사를 시행하였고, human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)의 경우에는 면역 조직 화학 검사 상 3+ 이상인 경우 및 fluorescence in situ hybridization (FISH) 또는 silver in situ hybridization (SISH) 검사상 양성인 경우를 과발현이 있는 것으로 판정하였다.
Window용 IBM SPSS ver. 21.0 (IBM Corp. Armonk, NY, USA)을 이용하여 통계 분석을 실시하였다. 예후에 영향을 줄 것이라고 생각되는 인자들에 따른 전체생존율은 Kaplan-Meier 분석법을 이용하여 계산하였고, log-rank test를 사용하여 생존곡선을 비교하였다. 다변량 분석은 Cox multivariate regression model을 사용하였다. P값이 0.05 미만인 경우에 통계적 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
결 과
대상 환자의 임상적 특징
진단 당시 대상 환자의 평균 연령은 49.6 (±10.4)세이었고, 60세 이상인 환자는 276명(17.5%), 60세 미만인 환자는 1,304명(82.5%)이었다. 직계 가족 중 유방암 환자가 있는 경우는 80명으로 전체 환자의 5.1%에 해당하였다. 폐경 여성은 총 656명으로, 60세 이상인 환자 가운데 242명(87.7%), 55세 미만인 환자 중 414명(31.7%)이었다. 출산 자녀수는 60세 이상 환자군에서 평균 2.87명인 것에 비해 60세 미만 환자군에서는 1.71명이었다.
종양의 크기는 평균 2.69 (±1.87) cm이고, 전이된 림프절의 개수는 평균 3.03 (±6.91)개였다. 유방보존술을 받은 경우가 965예(61.1%), 유방전절제술을 받은 경우가 614예(38.9%)였다. 60세 이상의 환자군에서 유방전절제술을 시행한 비율이 유의미하게 높았다(P=0.002). 병기에 따라 분류하면 1기가 474명(30.8%), 2기가 726명(45.9%), 3기가 353명(22.3%), 4기가 27명(1.7%)이었다(Table 1).
호르몬 수용체가 양성인 환자는 1,064명(67.3%)이며, 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 모두 음성인 경우는 516명(32.7%)이었다. 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체를 각각 나눠 분석한 결과, 60세 이상의 환자군에서 프로게스테론 수용체가 음성인 비율이 더 많은 것으로 나타났다(P=0.032). HER-2/neu를 검사한 1,536명 가운데 408명(26.6%)에서 과발현이 나타났고, 822명(53.5%)은 음성으로 확인되었다. 307명(20.0%)은 면역조직화학검사상 2+로 나타났으나 추가적인 FISH 또는 SISH 검사를 시행하지 않았다. 호르몬 수용체와 HER-2/neu에 삼중음성인 환자는 전체 233명(14.7%)으로 연령에 따른 차이는 없었다(Table 1). 삼중음성에 속하는 환자군은 림프절 전이가 없는 비율이 유의미하게 높았으며, 림프절 병기가 높아질수록 삼중음성 환자의 비율이 감소하는 경향을 보였다(P=0.010) (Table 2).
보조치료 방법과 전체 생존율
전체 환자 중 보조치료로 항암화학치료를 한 환자는 1,280명이고, 이 가운데 60세 이상은 170명이었다. 호르몬 수용체 상태와 액와림프절 전이 여부에 따른 치료 결과는 Table 3과 같다. 호르몬 수용체가 음성인 환자군은 액와림프절 전이 여부와 관계없이 항암화학치료에 따른 유의미한 생존기간 차이가 없었다. 호르몬 수용체가 양성이고 액와림프절 전이가 없는 경우, 두 연령군 모두에서 항암화학치료와 호르몬 치료를 함께 한 경우 생존기간이 더 길었다. 방사선 치료는 유방보존술을 받은 환자 중 873명(90.7%), 유방전절제술을 받은 환자 중 241명(39.2%)에서 시행되었다. 65세 미만에서는 유방보존술을 받은 경우 방사선치료가 생존기간 증가에 기여하였고, 유방전절제술을 받은 경우는 오히려 유의미한 생존기간 감소가 나타났다. 65세 이상에서는 유의미한 생존기간 증가가 없었다(Table 4).
예후인자와 생존율
단변량분석 결과 60세 이상의 환자군에서는 림프절병기와 재발여부, 프로게스테론 수용체 유무, 삼중음성 여부, p53 유무가 생존율과 유의미한 관계가 있는 것으로 나타났다(Figs. 1–5). 60세 미만의 집단에서는 프로게스테론 수용체 유무, 병기, 림프절병기와 재발여부가 생존율과 유의미한 관계가 있었다. 다변량 분석을 통한 분석에서는 60세 이상의 집단에서 가족력이 있는 경우, p53 음성인 경우, 삼중음성인 경우, 림프절병기가 N3인 경우, 진단 당시 전이가 있는 경우 생존율의 감소를 유발하는 것으로 나타났다. 60세 미만 집단에서만 림프절병기와 삼중음성 여부가 유의미하였다(Table 5).
고 찰
2013년 미국에서 새로 발생한 유방암 환자는 232,340명으로, 40대는 69명 중 1명, 50대는 43명 중 1명, 60대는 29명 중 1명의 빈도로 발생하였다[4]. 우리나라에서는 중년여성에서 유방암 발생 비율이 가장 높고 60대 이상인 환자의 비율은 적으나, 유방암의 연간발생률은 계속 증가하고 있고 인구고령화 속도가 빠르기 때문에 고령의 유방암 환자에 대한 연구와 예측이 필요하다.
본 연구에서 60세 이상의 환자들은 종양의 크기나 전이된 림프절 수에서 젊은 환자들과 차이를 보이지 않았다. 폐경 여성의 비율과 출산 자녀 수에서 젊은 환자보다 높은 수치를 보였다. 47%의 환자들이 유방전절제술을 받았는데, 이는 60세 미만에서 37%가 유방전절제술을 받은 것에 비해 유의미하게 높은 수치였다. 그러나 수술 방법은 예후에 영향을 주지 않는 것으로 나타났고 유방전절제술은 환자의 신체 이미지에 미치는 영향이 크기 때문에, 고령의 환자에게도 적절한 수술 방법을 제시할 필요가 있겠다. 병기는 두 집단 모두 2기 환자가 가장 많았고 비율도 유사했으나, 4기 환자는 특징적으로 고령의 환자군에서 더 많이 나타났다. 진단이 아주 늦게 되는 소수의 환자들을 제외하면 병기와 연령의 관계는 적은 것으로 보인다. 지속적인 자가검진과 유방촬영술의 중요성을 교육함으로써 고령 환자 군의 조기 유방암 발견 비율을 더 높일 수 있을 것이다.
호르몬 수용체를 분석한 결과 60세 이상의 환자 중 48.2%가 프로게스테론 수용체 음성으로, 60세 미만의 집단보다 더 높게 나타났다. 프로게스테론 수용체 음성인 환자 중 에스트로겐 수용체 양성인 환자는 25% 가량 있었으나, 프로게스테론 수용체 양성이자 에스트로겐 수용체 음성인 환자는 1.4%에 불과하였다. 그 결과 두 가지 호르몬 수용체의 상태를 다 반영하였을 때, 양성과 음성의 비율은 집단 간 차이를 보이지 않았다.
보조치료요법으로 항암화학치료를 받은 환자들 가운데 호르몬 수용체가 양성이고 림프절 전이가 없는 환자에서는 연령과 무관하게 항암화학치료를 받은 집단이 더 좋은 예후를 보였다. 호르몬 수용체가 음성인 환자들은 연령이나 림프절 전이 여부에 관계 없이 유의미한 생존율은 차이가 없었다. 림프절 전이가 없는 환자들은 병기가 낮고 이에 따른 좋은 예후를 기대할 수 있는 집단이다. 이들에게 적절한 항암화학치료를 추가하여 보다 적극적인 치료를 하는 것이 생존율 향상에 이익이 된다고 볼 수 있다. 이와 같은 결과는 고령의 환자에서도 유의하게 나타났으므로, 수술 후 보조요법을 적게 하는 고령환자들에게 적절한 설명과 권유를 할 필요가 있다.
60세 미만에서 유방보존술을 시행한 환자의 경우 방사선 치료를 병행한 것이 생존율을 증가시켰고, 표준적인 치료의 효과가 반영된 것으로 볼 수 있다. 그러나 유방전절제술을 시행받고 방사선치료를 시행 받은 60세 미만의 환자들은 여전히 생존기간이 유의미하게 짧은 것을 확인했다. 이는 유방절제술 후 방사선치료의 적응증이 종양의 직경 5 cm 이상, 액와림프절 전이 4개 이상, 절제연 양성 등 진행된 병기를 시사하는 경우이기 때문으로 분석된다. 단변량분석에서 60세 미만의 환자군은 병기가 예후인자인 것이 이를 뒷받침한다. 60세 이상의 환자군에서는 유방전절제술 후 방사선치료를 받은 집단과 받지 않은 집단 간의 생존기간 차이가 없었다. 방사선치료를 받은 집단에 속하는 36명중 35명(97%)이 림프절 전이가 있는 3기 이상의 환자였음을 감안하면, 고령의 환자군에서는 방사선 치료여부가 진행된 림프절 병기의 영향을 상쇄시킨 효과가 있는 것으로 보인다.
60세 이상의 환자에서 생존율을 감소시키는 예후인자는 림프절 전이, 국소적 또는 다른 장기의 재발, 호르몬수용체와 HER-2유전자 삼중음성인 경우, 프로게스테론 수용체 음성, p53 음성인 경우로 확인되었다. 고령환자군에서는 N0와 비교하여 N1, N2는 유의미한 차이를 보이지 않았으나, N3인 경우 비교위험도가 급증하는 것을 확인하였다. 삼중음성인 경우에도 비교위험도가 약 12배로, 60세 미만에서 2.3배인 것에 비해 더 크게 증가하는 것으로 나타났다.
기존의 연구에서 고령 환자의 유방암 역시 젊은 환자와 유사하다는 보고가 있었다. 림프절 전이가 없는 환자의 경우, 연령과 상관없이 일반 인구집단과 거의 동일한 수명을 보이는 것으로 나타났으며[5], 60대의 인구집단 내에서도 70대와 80대로 나누어 분석 시 유사한 특성을 가짐을 보고하였다[6]. 그러나 이러한 결과에도 불구하고, 공통적으로 고령의 환자들이 치료에 소극적인 것을 확인할 수 있었다. 의학의 발달로 여성의 기대수명은 계속 증가되고 있으며 환자가 늘어나는 만큼, 그들의 치료 이후의 시간도 증가할 것이므로 보다 적합한 치료계획 수립과 제시가 필요할 것으로 보인다[7,8]. Gajdos 등[9]의 선행 연구에서 71세 이상의 유방암환자들은 젊은 환자들에 비해 종양의 분화도가 더 양호하고, 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체가 양성인 비율이 더 높았다. Diab 등[5]은 55세를 기준으로 유방암 환자들이 호르몬 수용체 발현 빈도가 높고, 정상 p53, HER-2/neu 발현이 적은 등 좀 더 예후가 좋은 종양의 생물학적 특징을 보인다고 하였다. 하지만 Pappo 등[10]은 70세 이상과 미만의 환자에서 이러한 지표들의 차이는 없다고 보고하기도 하였다. 본 연구에서는 에스트로겐과 프로게스테론 호르몬 수용체 발현 빈도에서 서로 다른 차이를 보였는데 이것이 각각 어떤 영향을 주는지, 그리고 상호작용하는 다른 예후인자는 없는지 확인하는 것이 후속 연구에서 필요할 것으로 보인다.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group의 메타분석 연구 결과는 호르몬 수용체가 양성인 환자에서 항암화학요법과 호르몬 치료를 함께 한 것이 고령의 환자에서도 효과적임을 밝혔다[11]. 연구의 결과도 이와 같은 맥락으로, 지병이 없이 건강한 고령의 환자에게는 적절한 항암화학치료를 시행하도록 고려해야 한다. 아울러 보다 충분한 환자 수를 확보하여 동반질환이 있는 경우 이것이 어떻게 유방암 치료에 영향을 주는지에 대한 후속연구가 필요할 것으로 보인다. Satariano [12]는 주로 심장질환, 당뇨 등을 함께 가지고 있는 환자를 대상으로 연구한 결과, 2가지 이상의 동반질환이 있는 환자는 동반질환이 없는 환자에 비해 유방암으로 인한 사망률이 2.2배 증가한다고 보고한 바 있다. 간질환이나 폐질환, 기타 다른 악성 종양의 동반 여부 등을 함께 연구하여 치료에 어떤 상호작용을 하는지 알아볼 필요가 있다.
결론적으로, 60세 이상의 고령의 유방암 환자에서 중요한 예후인자는 림프 절전이여부와 호르몬 수용체 상태이며, 림프절 전이가 많거나 호르몬 수용체가 삼중음성인 경우 예후에 부정적인 영향을 주었다. 진단시점의 병기와 보조치료요법의 효과 면에서 연령에 기인한 불리함은 나타나지 않았다. 고령의 유방암 환자들에게도 환자의 전신상태나 부작용을 고려하여 적절한 보조치료를 제공하는 것이 필요하다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation 
Print 
