In localized resectable stage II or III gastric cancer, D2 dissection has been accepted as the standard surgical method worldwide. The Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer and Capecitabine and Oxaliplatin Adjuvant Study in Stomach Cancer phase III trials have demonstrated that systemic adjuvant chemotherapy can significantly improve recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS) after D2 dissection with absolute survival benefit of 10% to 15% compared with surgery alone. Addition of radiation or intensification of adjuvant chemotherapy has been tried in localized resectable gastric cancer for further improvements of RFS and OS as well. However, addition of radiation after D2 dissection was proven to play no or only a minimal role at its best in reduction of loco-regional recurrences as well as distant metastases. The results of recent large-scale adjuvant trials suggest that more intensified adjuvant treatment including multiple chemotherapeutic agents would not likely induce a better result. For this reason, addition of neoadjuvant chemotherapy to current standard of care may be the only plausible strategy to improve long-term outcomes in localized resectable gastric cancer, and clinical trials of neoadjuvant chemotherapy are now ongoing in gastric cancer.
위암은 우리나라에서 갑상선암에 이어서 두 번째로 많이 발생하는 흔한 암으로 매년 약 3만 명 이상의 환자가 발생하고, 폐암, 간암에 이어 3번째로 사망률이 높다[
현재 동서양을 막론하고 D2 절제술이 국소 위암 수술의 표준 수술방법으로 인정되고 있다[
다른 대규모 3상 연구들에서는 D2 절제술 후 방사선 치료의 추가 또는 수술 후 보조항암화학요법의 강화를 통해 치료 성적을 좀 더 향상시키려는 시도들이 있었으나, 현재까지 이러한 시도들은 치료 성적의 추가 향상으로 연결되지 못하였다. 이러한 이유로 최근 수술 전 선행 항암화학요법이 절제 가능한 국소 위암에서 재발률을 낮추고 생존율을 증가시킬 수 있는 방안으로 임상시험에 도입되고 있다. 본 원고에서는 절제 가능한 2기 이상의 국소 위암에서 D2 절제술 전 선행 항암화학요법의 장단점과 쟁점에 대해 논하도록 하겠다.
종양의 종류에 따라 수술 전 선행 항암화학요법의 치료 성적은 많은 차이를 보일 수 있는데, 일반적으로 수술 전 선행 항암화학요법의 가능한 장점으로는 1) 동일 약제를 수술 후 사용하는 경우보다 우수한 내약성을 보인다는 점, 2) 생체 내 약제 감수성 검사가 가능하다는 점, 3) 항암제가 효과적인 경우 종양 크기 및 병기의 감소와 이에 따른 수술 범위의 축소와 장기 기능 보존이 가능하다는 점, 4) 궁극적으로 무재발생존율 및 전체 생존율의 증가를 유도할 수 있다는 점이다. 반면, 단점으로는 항암제가 모든 환자에서 효과적이지는 않으며, 이 경우 종양이 진행하여 절제 가능한 종양에서 수술 시기를 놓질 수 있다는 점을 들 수 있다.
상기 수술 전 선행 항암화학요법의 장단점 중, 우수한 내약성, 생체 내 약제 감수성 확인, 종양 크기 및 병기의 감소는 위암에도 적용될 수 있음이 기존 보고에서 확인되고 있다. Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) 연구에서는 503명의 환자를 대상으로 수술 단독 군과 수술 전후 epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU) (ECF) 3제 병용 항암화학요법의 효과를 비교하였다[
그러나, 위암에서는 수술 전 항암화학요법으로 종양 크기가 감소하고 병기가 낮아지더라도 일반적으로 수술 범위를 축소할 수는 없다. 위암에서 항암화학요법으로 종양 크기가 감소하더라도 D2 절제술의 범위는 변동될 수 없고, 위전절제술 또는 위하부절제술의 여부는 종양 크기 감소와 관계 없이 원발 병소의 위치에 따라 결정된다. 따라서, 절제 가능한 국소 위암에서 수술 전 선행 항암화학요법은 축소 수술 또는 장기 기능 보전을 목적으로 하지는 않으며, 무재발생존율 또는 전체 생존율 등의 장기 치료 성적의 향상으로 연결될 때 그 의미가 있다고 하겠다.
현재 2기 이상의 절제 가능한 국소 위암 환자의 표준 치료는 ACTSGC와 CLASSIC 연구에 근거하여 D2 절제술 후 보조항암화학요법으로서 S-1 단독요법을 1년 또는 XELOX 병용 요법을 6개월 사용하는 것이다[
이전 연구들에서 수술 방법은 D2 절제술보다 작은 범위의 절제술을 시행할 경우 치료 성적이 좋지 않고[
국내에서 시행된 Adjuvant Chemoradiation Therapy in Stomach Cancer (ARTIST) 3상 연구에서는 D2 절제술을 시행한 병기 IB-IV (M0)의 458명의 환자를 대상으로 수술 후 capecitabine+cisplatin (XP) 항암화학요법 단독과 방사선치료+항암화학요법(XP/X+방사선치료/XP)의 병용요법을 비교하였다[
수술 후 보조항암화학요법을 강화하는 것이 치료 성적의 향상을 유도할 수 있는지 관찰한 Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach (ITACA-S) 3상 연구에서는 1106명의 환자를 수술 후 무작위 배정하여 irinotecan+leucovorin+5-FU (FOLFIRI) 4주기 후 docetaxel+cisplatin 3주기 보조항암화학요법과 5-FU+leucovorin 9 주기 보조항암화학요법을 비교하였다[
국내에서 시행된 AMC 0201 3상 연구[
상기한 바와 같이 현재까지의 대규모 3상 연구에서 2기 이상의 절제 가능한 국소 위암에서 D2 절제술 후 방사선 치료의 추가 또는 수술 후 보조항암화학요법의 강화로 재발률의 감소 및 생존율 증가가 관찰되지 않았기 때문에, 현행 치료 성적을 개선시키기 위한 마지막 치료 전략으로 수술 전 선행 항암화학요법의 추가가 시도되고 있다.
AMC 0101 연구에서는 육안적으로 장막을 침범한 병기 II-IV(M0)의 521명의 환자를 대상으로 단기의 Mf 보조항암화학요법과 장기의 iceMFP 보조항암화학요법을 비교하였다[
현재 D2 절제술 전 선행 항암화학요법은 확립된 표준 치료법이 아니라, 임상 시험의 차원에서 적용되고 있다. 수술 전 항암화학요법의 임상 연구를 시행할 경우 1) 임상 시험의 연구 설계, 2) 병기 결정 검사 방법의 정확도와 이에 따른 대상 환자의 선정, 3) 항암화학요법의 선정, 4) 수술 전 선행 항암화학요법 후 수술 합병증의 증가 여부를 고려할 필요가 있다.
수술 전 선행 항암화학요법의 역할을 규명하기 위해서는 현재 표준 치료 방법, 즉 D2 절제술 후 보조항암화학요법의 틀은 그대로 유지하고 여기에 수술 전 선행 항암화학요법을 추가하는 것이 이상적인 연구 방법이라 할 수 있다. 이러한 연구 설계를 도입한 연구로, 국내에서는 임상 병기 2기 이상의 절제 가능한 국소 위암을 대상으로 D2 절제술 후 S-1 보조항암화학요법과 여기에 docetaxel, oxaliplatin, S-1 (DOS) 3제 병용 선행 항암화학요법 추가를 비교하는 3상 연구가 진행 중이고(PRODIGY; NCT01515748), 일본에서는 임상 병기 3기의 위암을 대상으로 D2 절제술 후 S-1 보조항암화학요법과 여기에 S-1, cisplatin 2제 병용 선행 항암화학요법 추가를 비교하는 3상 연구가 진행 중이다(NCT00182611) [
현재까지 위암 병기 1기에서는 충분한 검정력을 갖는 임상연구의 부재로 수술 후 보조항암화학요법의 역할이 증명되어 있지 않다. 보조항암화학요법의 역할도 증명이 안 된 위암 병기 1기에서 수술 전 선행 항암화학요법을 시도하는 것은 현 시점에서 타당하지 않은 것으로 판단된다. 이와 같은 이유로 수술 전 선행 항암화학요법은 병리 병기 2기 이상의 절제 가능한 국소 위암을 대상으로 한다. 그런데, 선행 항암화학요법은 수술 전에 시행하므로 병리 병기로 환자 선정이 불가능하고, 대신 불가피하게 임상적 병기로 대상 환자 선정을 하게 된다. 임상적 병기는 병리 병기와 일치하지 않을 수 있다. 최근에는 위 주변부 림프절 침범의 유무는 단경을 기준으로 결정하는 추세인데, 영상검사에서 림프절 침범의 기준을 어떻게 결정하는지에 따라 정확도가 달라질 수 있다. 한 보고에 의하면 영상검사에서 단경 8 mm를 기준으로 하였을 때 정확도는 53%였다[
수술 전 선행 항암화학요법에서 항암제 선정 또한 중요한 고려 사항이다. 일반적으로 수술 전 선행 항암화학요법은 전이성 위암에서 효과적인 항암제로 구성하는데, 전이성 위암에서 2제 병용 요법을 사용할 경우 반응률은 약 40% 정도이며 2개월 이내에 종양이 진행할 가능성은 20% 안팎에 달한다, 3제 병용 요법을 사용하는 경우 반응률은 약 50%–70%로 보고되고 있으며, 2개월 이내 종양이 진행할 가능성은 5% 정도에 불과하다[
수술 전 선행 항암화학요법이 수술 합병증에 중대한 영향을 미치는지의 여부 또한 중요한데, 상기 DOS 선행 항암화학요법의 2상 연구[
절제 가능한 병기 2기 이상의 국소 위암에서 재발률을 낮추고 생존율을 높이려는 여러 가지 시도들이 시행되어 왔는데, 현재 표준 치료의 성적을 개선시키려는 전략의 일환으로 수술 전 선행 항암화학요법이 도입되고 있다.
수술 전 선행 항암화학요법은 아직은 확립된 표준 치료법이 아니며 임상 시험 차원에서 시도되고 있다. 위암에서 선행 항암화학요법은 종양 크기 및 병기의 감소를 유도할 수 있고 우수한 내약성을 보이는 장점이 확인된 반면, 수술 범위의 축소 또는 장기 기능 보존으로 연결되지는 못한다. 또한, 선행 항암화학요법의 대상 선정에 있어 임상 병기와 병리 병기가 일부 환자에서 불일치 할 수 있다는 단점이 있다. 절제 가능한 국소 위암에서 선행 항암화학요법의 궁극적인 목표는 무재발생존율 및 전체 생존율 등 장기 치료 성적의 개선인데, 현재 진행 중인 3상 임상 연구 결과의 확인이 필요할 것으로 판단된다.
No potential conflict of interest relevant to this article.
This article was supported by a grant from the National R&D Program for Cancer Control, Ministry of Health and Welfare, Republic of Korea (1420240).